Deuxième des douze enfants de Gaucher de Sainte-Marthe, médecin ordinaire de François Ier, Charles De Sainte-Marthe fut reçu docteur en droit à Poitiers. Il donna des leçons publiques de théologie, de grec, d'hébreu et de français. Accusé de luthéranisme, il fut mis en prison  deux ans et demi. Dépouillé de tous ses biens, il n'échappa au bûcher qu'en simulant la folie. Marguerite De Navarre, sœur de François Ier, l'appela auprès d'elle à Alençon pour lui assurer une protection et un emploi.

Il composa, tant en prose qu'en vers, plusieurs ouvrages qui ne lui ont pas survécu. Il a dédié son recueil Poesie Française (1540) à la duchesse d'Étampes, maîtresse de François Ier. C'est à lui que fut confié le soin d'éditer Clément Marot après sa mort.